生物三维(3D)打印技术是一种变革性的工程组织技术，可用于病理模型构建和药物筛选，以及构建用于修复、再生和替代的组织和器官。近日，一篇名为“3D-bioprintedhumantissueandthepathtowardclinicaltranslation”的文章由卡内基梅隆大学的Adamw.Feinberg教授研究团队在ScienceTranslationalMedicine(IF=19.34)上发表。这篇综述讨论了生物3D打印技术的先进性，面临的关键挑战和向临床转化的里程碑事件预测。

背景介绍

自组织工程发展以来，对体外疾病模型构建到体内器官修复再生和替代的探索就从未停止。然而，迄今为止很少有技术可以复制复杂的组织结构和细胞空间异质性，所以我们距离重建生理功能还有较长的路程。在过去的十年中，生物三维(3D)打印作为一种生物制造方法获得迅速发展，能够以前所未有的精确度空间受控地沉积三维生物材料和细胞。与传统的组织工程方法相比，生物3D打印可以凭借计算机辅助设计(CAD)软件和多轴运动平台硬件创建具有高度复杂性的三维结构。另外值得一提的是，生物3D打印能够直接利用医学成像数据，例如X射线计算机断层成像(CT)或磁共振成像(MRI)创建患者特定的解剖模型，为不同患者量身定制器官或组织。该综述聚焦于生物3D打印建立大块人体组织的概念验证和应用，阐述了临床转化道路上长期存在的挑战。

生物3D打印组织结构与功能的研究进展

生物3D打印方法的最终目标是将细胞和生物材料打印成复杂的三维结构，以重建生理组织功能。关键在于理解组织和器官是由包含在胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白、蛋白多糖、生长因子等等的ECM中的细胞组成的。故细胞是生物打印组织的关键组成部分，必须来源可靠，以最大限度地提高生存力和扩增能力，从而产生足够的细胞来创造具有生理细胞密度的组织。而打印技术的关键是使得建立≥1cm3的大体积人体组织成为可能。生物墨水和生物材料必须匹配细胞外基质特性。血管网络是支持高密度、大体积的组织的生存能力所必需的，也是3D生物打印技术取得多项进展的一个应用领域。为了规范化生产生物3D打印组织，过程中和过程后的质量控制必不可少，以确保组织结构和功能的完好。

图1.生物3D打印组织和器官面临的关键挑战，涉及工程、生物和医学科学等领域。包括(i)更快的生物3D打印机，创建更大和更复杂的组织，(ii)优化的生物墨水和生物材料，(iii)细胞大量扩增及其分化为目标细胞类型的能力，(iv)血管化和大块组织灌注，(v)确保患者长期生存的免疫耐受，(vi)组织结构的非破坏性验证，以及(vii)证明成功临床转化所需的组织和器官功能的验证。图中缩写：OCT，光学相干断层扫描;CT，X射线计算机断层成像;MRI，磁共振成像。

了解生物3D打印组织的临床转化监管环境

尽管不同国家对生物3D打印组织和器官临床转化的监管要求各不相同，但美国食品和药物管理局(FDA)的指导文件仍可以作为一个例子。第一个考虑因素是生物3D打印组织是医疗器械还是最小操作组织，举例来说，脱细胞组织移植物属于最小操作组织。然而生物3D打印组织不太可能属于最小操纵组织，因为打印组织中所含的生物墨水涉及广泛的处理步骤。然而，一些组织工程产品已经成功获得(k)批准，这表明一些生物3D打印组织可能优先通过这一过程获得批准。FDA(k)是一份上市前提交的文件，证明了一种新设备与一种合法上市的设备在“实质上等同”。

脱细胞生物三维打印支架被认为是需要性能标准特殊控制(如生物相容性、无菌和保质期)、非临床性能评估和体内性能评估的第二类医疗器械。细胞化的生物3D打印组织可能被认为是需要完全上市前批准(PMA)的III类医疗器械，如果确定为与目前市场上的产品不同的新产品，则将自动被归类为此类。FDA曾出台过有关于3D打印医疗设备的指导方针，以帮助该类产品获得监管批准，与生物打印有关的几个指导方针包括:(i)在批内和批间进行过程中监测，后处理评估和最终产品测试的质量监测;(ii)验证特定患者设备的几何和材料参数；(iii)通过设备制造参数和数字设计验证数据质量和特征解析度;以及(iv)生产过程中的产品评估，以在不损害整个批次的情况下识别有缺陷的产品。

预测生物3D打印组织的临床转化主要里程碑时间表

生物3D打印产品的临床转化可以分为三大类。首先是用于体内植入的脱细胞支架:如果由脱细胞ECM生物墨水组成，这些支架类似于当前通过其他工艺制造的脱细胞ECM支架。因此，这些无细胞生物打印支架可能通过医疗器械上市前通知(k)途径进行，并在5年内实现临床转化。这将是生物3D打印领域的一个重要里程碑，因为它将确立生物3D打印作为生物制造平台的可行性。

其次是仅由少数细胞类型和生物墨水组成的简单组织，其可能类似于含有FDA批准用于治疗用途的细胞组合器械，如组织工程皮肤Epicel(培养的表皮自体移植物)，TransCyte(胶原包被的成纤维细胞衍生的临时皮肤替代品)和组织工程软骨MACI(猪胶原膜上的自体培养软骨细胞)。生物打印的皮肤和软骨可以采取类似的策略，以获得(k)的许可。有望在5年内实现临床转化，虽然在商业上是可行的，但是生物3D打印组织需要一些超过现有的医疗设备的优势，如降低成本或改善效果。

第三类是更复杂的生物3D打印组织和器官，不存在一个以前批准的可比较的产品。以心脏为例，一个重要的初始里程碑是设计复制生理功能的微型器官，用于评估药物毒性或作为特定患者的心脏疾病模型。鉴于研究现状和研究速度，这一初始的里程碑事件将在未来5年内发生。下一个里程碑是设计用于临床前动物模型测试的功能性器官，从小动物的概念验证发展到更符合人体生理学的大动物模型。多个研究小组正在努力实现这一目标，预计这一目标可在5至10年内实现。

最后的里程碑事件是生物3D打印全尺寸组织和器官并完成人体临床试验。尽管这是该领域的最终目标，但考虑到预期的挑战，实现这一目标的时间很难预测，功能有限的组织构建至少需要10年，而完成监管批准的3期临床试验至少需要20年。一些公司已经在推进上述技术，年初，3DBio首次将由患者来源的软骨细胞生物3D打印组成的耳朵植入人体，以匹配患者对侧耳朵的大小和形状，并将其作为1/2A期临床试验的一部分。尽管生物3D打印制造的耳朵长期保持其形状的能力仍有待评估且这项研究尚未通过同行评审的出版物公开，但这仍然标志着该领域的一个重要里程碑。越来越多的公司也

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