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年8月26日，为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高医疗器械注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第一部分：体系框架》，详见正文。

应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第一部分：体系框架

一、背景

现有的医疗器械中应用的纳米材料包括添加到医疗器械中的游离态纳米材料，利用纳米材料特性增加生物学活性（如医用纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合骨充填材料）或者预防感染（如纳米银创伤贴）的固化纳米材料以及利用纳米技术设计制备成纳米结构的医疗器械（如口腔种植体材料表面纳米化处理）等。此外，即使医疗器械本身不含有纳米材料，其使用/植入过程也有可能导致纳米颗粒的产生。

根据国家标准（GB/T.1），纳米材料是指任一外部维度、内部或表面结构处于纳米尺度的材料，而纳米尺度是指1~nm之间的尺寸范围，该尺寸范围通常，但非专有地表现出不能由较大尺寸外推得到的特性，对于这些特性来说，1-nm的上、下限值是近似的。纳米材料独特的物理、化学和生物学性质为医疗器械获得突破性发展提供了新的机遇，同时也蕴含潜在的临床应用风险。

本指导原则为申请人/监管人员提供关于应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价相关方面的信息。

本指导原则是对应用纳米材料医疗器械的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

本指导原则是对申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围

本指导原则适用于与人体直接或间接接触，由纳米材料组成或包含纳米材料的医疗器械的安全性和有效性评价。

不适用于：

-应用纳米材料的体外诊断（InVitroDiagnosis，IVD）产品，但在考虑IVD产品有效性时，可参考相关内容；

-应用纳米材料的赋能技术；

-应用纳米材料的药品；

-应用纳米材料的医疗器械在制造和废弃过程中造成的职业和环境风险。

三、一般原则（一）应用纳米材料医疗器械的分类

目前现有或者正在处于研发阶段的应用纳米材料的医疗器械，按照GB/T.1进行分类。对于所有类型的医疗器械，纳米材料的潜在暴露均应纳入考虑。

（二）风险评估

纳米材料的特性为医疗器械获得突破性发展提供了新机遇，同时也存在潜在的不确定风险，在设计、临床前测试、临床评价和设计变更等阶段，注册申请人可以根据GB/T.1、YY/T和《医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则》等中规定的风险因素，对应用纳米材料的医疗器械进行风险评估。应用纳米材料医疗器械的风险因素主要包括纳米材料从器械释放的可能性、暴露剂量、暴露途径、接触部位和暴露时间。

（三）安全性评价

生物学评价是应用纳米材料医疗器械安全性评价的重要内容。GB/T.1规定了应当根据器械类型、接触途径和接触时间来进行生物学风险评估的程序框架，该程序框架通常也适用于应用纳米材料的医疗器械。GB/T系列标准的后续部分描述了详细的试验方案和评价策略。

当前ISOTC“医疗器械生物相容性评价技术委员会”已颁布了医疗器械生物学评价第22部分：纳米材料指南，纳米材料生物学评价可参考ISO/TR-22。目前，已发布并实施的三项推荐性标准：YY/T、YY/T和YY/T，这些标准为应用纳米材料的医疗器械生物学评价提供了专属方法。

由于纳米材料的比表面积等因素不同，纳米材料表现出不同的理化性质，因此，生物体暴露于纳米材料之后，可能表现出与常规材料不同的生物学反应。申请人应针对医疗器械的结构特征、预期用途、与人体的接触途径、所含纳米材料的种类和形态等因素，通过设计一系列试验来确认测试系统的适用性，从而建立起适合所申报产品特点的生物学评价试验方案。应用纳米材料医疗器械的安全性评价流程和路径见图1。

图1作为应用纳米材料医疗器械风险评估组成部分的安全性评价流程图

（四）有效性评价

应用纳米材料的医疗器械有效性评价方法可包括台架试验、体外测试、计算机模拟、动物实验和临床试验。申请人应阐明在产品中使用纳米材料/纳米技术的必要性，以及与不采用纳米材料的已上市同品种医疗器械明显优势。如有可能，临床试验建议采用优效性试验。

应用纳米材料的医疗器械开展动物实验评价，可以根据医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分和第二部分的要求进行。临床评价应按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》和《医疗器械临床评价技术指导原则》等要求进行。

由于纳米技术是正在快速发展的新兴领域，应用纳米材料的医疗器械在进行风险评估时，可能无法与已上市的同品种医疗器械进行等同性比较，需要通过适宜的动物模型和临床试验来评价其有效性。申请人宜提出明确的试验目的（即拟解决的问题），并根据试验目的由具有相应专业知识和实践经验的人员来制定科学、合理的研究方案。

（五）安全性和有效性评价体系框架

根据《医疗器械安全和性能的基本原则》，医疗器械应是安全的并且能够实现其预期性能，其设计和生产应确保器械在预期使用条件下达到预期目的，与患者受益相比，其风险应是可接受的，且不会损害医疗环境、患者安全、使用者及他人的安全和健康。

本系列指导原则将在充分吸收最新科研成果的基础上，分别对应用纳米材料的医疗器械理化表征、生物学评价、动物实验评价、体外替代测试/计算机模拟研究及临床评价进行分析，并给出建议。由于医疗器械种类众多，其人体接触/暴露途径也存在很大差异，具体到某一医疗器械，并非上述所有评价方法都是必要的。

四、理化表征（一）一般原则

医疗器械的材料表征包括化学、物理、形态学和表面等性质的表征（GB/T.18和GB/T.19），纳米材料表现出独特的性质取决于它们的大小、结构和表面性质等不同于常规材料。因此，参与组成器械的纳米材料的理化性质表征是完成生物学评价的重要一步，可以指导应用纳米材料医疗器械生物学评价试验方案的制定，也对医疗器械中新的纳米材料进行有效筛选给出建设性意见。

ISO/TR列出了以下毒理学试验中需要表征的工程化的纳米材料的特性：化学成分、纯度、尺寸和尺寸分布、聚集和团聚状态、形状、表面积、表面化学、表面电荷、溶解度和分散度等。

附加属性的表征可以根据医疗器械的设计、预期用途和磨损特性来表示。如结晶、孔隙度、氧化还原电位、（光）催化、自由基的形成潜力和辛醇/水系数（未必适用于固体材料）等。

除了上述理化表征，表面具有纳米结构的医疗器械可能需要从形态学上进行表征。对于表面结构的有效表征所需测量的参数取决于特定的应用。如对应用纳米多孔材料的医疗器械的表征包含但不限于以下信息：孔隙或空隙的尺寸和结构、密度和分布等。

（二）表征参数与方法

ISO/TR提供了与纳米材料相关的生物学评价参数的详细信息和每个参数进行定量和/或定性分析的方法。随着对纳米材料的不断研究和探索，其表征方法也将不断改进优化，故以上内容应根据需要进行动态调整。

结合几种方法可以同时研究颗粒大小、形状、结构、组成成分和表面性质。单一的表征方法可能无法提供准确的评价参数（例如粒径分布、表面配体和表面电荷等），建议使用微观和宏观多种方法用于一个特定理化参数的表征。但需要注意，可能对特定属性使用不同方法所获得的结果不能直接比较，并且目前几乎没有统一方法对纳米材料进行理化评价以辅助形成可靠的试验方案。申请人宜在医疗器械中纳米材料的类型、形式以及医疗器械预期用途的基础上选择表征的方法。

由于纳米材料的表征往往是科学和技术上的挑战，因此，申请人宜考虑实验室的质量保证体系和最优方案。纳米材料理化表征手段的选择、表征结果和纳米材料特性的解释分析应该由经过培训且有经验的专业人员进行。在分析过程中，宜谨慎考虑样品制备以确保所获得的数据来自该器械中有代表性的材料。如有可能，申请人宜在理化表征中采用可获得的适当的参照材料，以便对分析仪器设备和试验方法进行校正和检验。表征过程的各个环节应仔细记录，以确保结果的可追溯性和可重复性。若有必要，所用方法应进行方法学验证被证实能恰当用于纳米材料的研究。有关应用纳米材料的医疗器械理化性质表征的具体内容，将在本系列指导原则第二部分：应用纳米材料的医疗器械理化表征指导原则中给出。

五、生物学评价

本指导原则仅给出应用纳米材料医疗器械生物学评价的概述。有关具体内容，将在本系列指导原则第三部分：应用纳米材料的医疗器械生物学评价指导原则中给出。

相比于常规材料，纳米材料在样品制备时会有溶解性和分散性的区别，因此可能需要考虑纳米材料在样品制备时的特殊性；由于纳米材料被认为可能穿越所有的保护屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障等，因此可能需要考虑纳米材料的全身毒性，特别是中枢神经毒性和生殖毒性；“纳米分子冠”的形成，可能会影响其生物响应、动力学、蓄积和毒性等生理效应；有些纳米材料具有类佐剂特性，可能会对免疫系统产生影响，需要

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