GB/T.6-英文版医疗器械生物学评价　第6部分：植入后局部反应试验

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1范围

本文件规定了用于评估医疗器械所用生物材料植人后局部反应的试验方法。

本文件适用于下列材料:

一周形和非固形材料,如多孔材料,液体,胶状、膏状和颗粒材料，

一非吸收性材料,和

一-可降解和/或可吸收性固形或非固形材料。

本文件也适用于评价临床上预期用于局部损伤表面或损伤内表面的医疗器械产生的局部组织反应。

注1:将试验样晶植入适宜种属的动物和部位以评价材料的生物学安全性,其目的为表征医疗器械/生物材料植入后组织反应的进程和演变,包括材料最终的组织整合或吸收/降解.尤其对可降解/可吸收性材料,确定材料的降解特性以及所产生的组织反应。通过比较试验样品与已确立临床可接受性和生物相容性的医疗器械所用对照材料产生的组织反应,对局部反应进行评价.

本文件不适用于预期评价或测定试验样品在机械或功能负荷方而的性能的植人试验。

本文件不涉及全身毒性,致癌性.致畸性或致突变性。

注2;用来评价局部生物学反应的长期植人研究可德扬供全身毒性.致癌性.致畸性或致突变性方面的一此信息。

通过植入进行的金身毒性研究可能满足本文件的要求。当进行联合研究来评价局部反应和全身反应时.两个文件的要求都要满足。

2规范性引用文件

下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中,注日期的引用文件,仅该8期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。

3术语和定义

ISO-1,ISO-2.ISO-12和ISO-16界定的以及下列术语和定义适用于本文件。

3.1

吸收/吸收性absorb/absorption

某一非内源性(外部的)材料或物质.或其分解产物逐步通过细胞和/或组织或被细胞和/或组织同化的作用。

3.2

降解degradation

材料的分解。

[来源:ISO-9:,3.1]

3.3

降解产物degradationproduct

某一材料或物质由于物理.代谢和/或化学分解而产生的所有中间或最终副产物。

[来源:ISO/TR:,2.2,有修改]

3.4

(使)降解degrade

将某一材料或物质通过物理.代谢和/或化学途径进行分解.

[来源:ISO/TR:,2.3]

3.5

生物材料biomaterial

预期与生物系统相互作用的材料或物质,用于评价、治疗填充或替代任何人体组织.器官或功能。

[来源:欧洲学会生物材料会议II]

4植入试验方法通则

4.1总则

充分详细地设计试验方案非常重要,这样能从所用的每只动物和每项研究中获得全部相关信息(见ISO-2.ISO-11和ISO-16).

所有的动物研究均应在经国家认可机构认可的实验室内进行,并应遵守与实验动物福利有关的全部适用法规，以符合ISO-2的要求,这些研究应在良好实验室质量管理规范或其他经批准的质量保证体系的控制下进行。

附录A.附录B、附录C和附录D中规定的试验方法均应采用本章的规定。

4.2植入样品的制备

4.3研究设计

对于包含两种或多种不同材料/由两种或多种不同材料组成的器械,试验样品宜具有相似组分或可

能需要多个植人物，例如，如果某--器械由高密度聚乙烯(HDPE)和钛组成,那么试验样品宜由HDPE

和钛组成。

5试验方法的基本要求

5.1组织与植入部位

5.1.1试验样品应植入与材料预期临床应用最相关的组织,对样品数量、组织和植人部位的选择理由应形成文件。附录A.附录B.附录C和附录D给出了各种植入部位的试验方法。如选择其他植入部位,仍应遵循附录A.附录B.附录C和附录D给出试验方法的基本科学原理,并进行论证。

注:对于某些器械,具有给出特定植人研究的产品标准来评价局部组织反应,例如.人工晶状体植人物和牙科应用试验。这些研究可用于满足本文件的要求。

5.2动物

5.2.1动物管理和饲养应完全执行ISO-2.--般情况下首选小型实验动物，比如小鼠、大鼠.仓鼠或兔。

5.2.2基于研究中针对具体生物材料的特殊科学考虑，可论证使用较大型动物,或者如果需要调整植人物尺寸,以进行完整器械试验。

5.2.3动物种属的选择符合ISO-2规定的原则,适当考虑植入试验样品的尺寸、每只动物植人物的数量、根据动物预期寿命确定的试验周期,以及动物种属可能存在的生物学反应差异性。

5.2.4对于短期试验,通常使用啮齿类动物或兔。对于长期试验,适宜使用啮齿动物、兔、犬.绵羊、山羊、猪及平均寿命相对较长的其他动物。

5.2.5在开始可降解材料的动物研究之前,宜考虑体外降解研究的相关信息。对于可吸收性材料，在开展较大型动物研究之前,宜先采用啮齿动物进行预试验,以测定材料的预期降解率。

5.2.6应在同样条件下将试验和对照材料样品植入相同年龄、性别和品系的同一种属动物的对应解剖部位，根据动物种属体型大小和解剖位置情况，确定植人物的数量和尺寸。在可能的情况下，参照/对照样品和试验样品宜植入同一只动物。

5.2.7然而,当进行神经植人研究(见附录D),或植入后局部反应是作为通过植入进行全身毒性试验的一部分而被研究时,则不应将对照样品和试验样品植人同一只动物。

5.3试验周期

5.3.1应根据临床可能接触时间,或是持续至相应生物学反应达到或超过某-稳定状态的时间,来确定试验周期。所选择的时间点应进行说明和论证。

5.3.2对于非吸收性材料,短期反应评估一般为1周至4周,长期反应评估则--般超过12周。植入材料的局部生物学反应与材料特性和手术创伤反应有关,术后植入物周围组织结构的改变随时间而变化。

植入后的最初2周,可能很难将外科手术所致的反应与植人物引起的组织反应区分开来。在肌肉和结缔组织中,植入后9周至12周时细胞群呈稳定状态.这取决于动物种属和手术创伤的严重程度。在骨组织中,则可能需要较长的观察期才能达到稳定状态。

5.3.3对于可吸收性材料，试验周期应与试验产品在临床相关植人部位估计的降解时间相关。确定样品评价时间点时,应估算降解时间。这可以通过体外实时或加速降解试验来实现,也可以在某些情况下通过数学模型方法来实现。一般情况下,研究周期宜涵盖或超过材料的完全吸收终点。可吸收性材料的评价周期将部分依赖于材料的降解速率。研究间隔宜跨越植入物降解时间框架的重要部分,并应至少包括下列时间点:

5.3.4在可吸收性材料与下列情况联合应用时,表征这种可吸收性器械降解过程的方法不适用于评价其局部反应:作为药物缓释载体.组织工程医疗产品的支架.或非吸收性植人物的表面涂层。因为与药物和/或细胞的联合应用的组合器械可引发新问题,所以宜向适宜的监管部门咨询可吸收性组合产品的研究设计方法。

5.3.5

虽然本文件没有涉及ISO-11中给出的全身毒性问题,但推荐从采用植人方式进行的任何全身毒性研究中获取符合本文件要求的信息。

5.3.6对于长期研究,表1中给出了非吸收性生物材料普遍可接受的观察周期。宜按照ISO-2在每一时间点人道处死动物。特殊情况下,采用全身麻醉县伴有恢复期的连续取样是可以接受的,应形成文件并进行论证。