以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则

目前，以医疗器械作用为主的药械组合产品（本指导原则简称为药械组合医疗器械）中，药物与医疗器械组合形式主要是将药物与医疗器械进行物理结合（如混合、涂覆等）或化学键合等。常见的药械组合医疗器械有带药物涂层的支架、带抗菌涂层的导管、含药避孕套、含药节育环等。

本指导原则旨在帮助和指导申请人开展药械组合医疗器械产品注册申报资料中的药物定性、定量及体外释放研究，以满足技术审评的基本要求，同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。

本指导原则虽然为该类产品提供了初步指导和建议，但不会限制医疗器械相关管理部门及该类产品的技术审评、行政审批，以及申请人对注册申报资料的准备。由于该类产品品种多样，申请人可依据具体产品的特性对资料进行充实和细化。

本指导原则是在现行法规以及当前认知水平下制订的，随着法规的不断完善，以及药械组合医疗器械产品技术的发展和提高，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。

一、适用范围

本指导原则涉及的药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的医疗产品，其中以医疗器械作用为主的药械组合产品按照医疗器械有关要求申报注册，简称药械组合医疗器械。

本指导原则适用于药械组合医疗器械的药物定性、定量及体外释放研究，可为此类产品的研发、注册申报、技术审评等环节提供参考。

本指导原则不适用于以药品作用为主的药械组合产品。

二、研究内容

保证药械组合医疗器械的安全、有效、质量可控是研发和评价应遵循的基本原则。药械组合医疗器械中，所含药物起辅助作用，需整体评估组合产品的新增风险和风险受益比，充分考虑药物部分和器械部分的相互作用带来的影响，考虑药物部分较其单独使用时给药途径、剂量、预期作用等可能发生变化及带来的影响，因此建议基于药物和医疗器械的组合形式及临床预期用途，对该类产品进行药物相关性能的研究，如药物的定性、定量及体外释放等。

一般情况下，药械组合医疗器械产品需进行药物定性、定量研究。对于通过将药物释放到预期部位（如采用缓释、控释或其他释放方式）而发挥效用的产品，如带药物涂层的支架、带药球囊扩张导管、含银敷料等，需进行药物体外释放研究。对于不通过将药物释放到预期部位而发挥效用的产品，如通过共价键结合添加肝素的人工血管等，则无需进行药物体外释放研究，但可通过体外释放研究评估产品的稳定性、涂层牢固度等。

添加有生物活性物质的产品，如含生物活性物质的骨科器械和含肝素涂层的器械，需根据其作用机理开展相关研究，对主要成分进行鉴定，可通过含量、活性、效价等形式的研究进行定性、定量。

申请人可根据产品的组合形式、预期用途、药物作用方式等参照此原则，选择合适的研究内容。

本指导原则是对药械组合医疗器械药物定性、定量及体外释放研究的一般要求，对于具体产品，若有专门的指导原则或标准，建议参考相应的指导原则或标准的具体要求。申请人应依据组合产品的具体特性和研究目的对注册申报资料的内容进行充实和细化，并对在研究过程中评价技术的设计、实施及结果应用的科学性和合理性进行充分的阐述。

三、药物定性、定量、体外释放及方法学验证

（一）药物定性、定量

药物定性的目的在于确定被分析物是目标物，而非其它物质。用于鉴别的分析方法应具有较强的专属性。药物定量的目的在于准确测定药械组合医疗器械产品中所载药物的量。常用的分析方法包括理化方法及生物学方法等。

药物定性、定量分析方法应优先选用标准方法，如国际标准、国家标准等，在使用上述方法之前，可参照中国药典四部中《分析方法确认指导原则》、《分析方法转移指导原则》和《分析方法验证指导原则》等指导原则中规定的方法进行方法确认或转移，以确保方法的适用性。如果无适用方法，可参照由知名技术组织或有关科技文献或期刊中公布的方法，开发适宜的新方法并进行全面的方法学验证。在某些情况下，如原材料的合成工艺改变、分析方法中某些参数发生改变如色谱柱型号、流动相、柱流速等，应考虑是否需要对分析方法再次进行全面的或部分的验证，以确保分析方法可行。

对于可以直接在器械上或采用产品原液进行药物定性和定量进行试验的产品，可直接进行产品的药物定性、定量研究；需将药物从医疗器械中浸提（洗脱或分离）出来或适当稀释后进行试验的产品，提供浸提液/稀释液制备及分析方法确定的依据。

建议申请人根据药物性质、组合形式、器械材质等产品特性，选择合适的处理方法并论述其适用性。对于需浸提后进行分析的产品，浸提液制备及分析方法可参照以下内容开展研究。

1.浸提液的制备

选择终产品进行试验，浸提样品宜尽可能选取所有含药部位，如截取含药组件的部分进行浸提，需论述其合理性。考察因素通常包括：

（1）浸提溶剂：需考虑药物的溶解性、稳定性等，尤其是具有生物活性的物质在浸提液制备过程中应避免其活性的改变。

（2）浸提比例：宜使溶液中药物浓度保持在适宜的范围内。

（3）浸提程度：适用的制备方法应确保所含药物洗脱完全，以达到极限浸提为原则。

（4）浸提方式：可采取静置、振荡、超声、回流等方式。必要时，可根据不同分析仪器及方法的要求，对浸提液处理（如离心、过滤等）后进行测定。

除此之外，基于分析手段的多样性，也可先对药物进行衍生、酸解、酶解等处理后，进行测定。

2.分析方法

根据产品中所含药物的种类及分子结构、理化性质、生物活性等，选择适宜的定性、定量方法。药物定性一般与定量同时进行，常见的分析方法包括高效液相色谱法（HPLC）、紫外-可见分光光度法（UV-Vis）等。如含有紫杉醇、雷帕霉素、盐酸利多卡因等药物的医疗器械，可采用上述两种方法进行分析。

采用高效液相色谱法时，可以通过保留时间（tR）和/或光谱相似度定性。用于定量时，可通过测定峰面积，使用内标法或外标法等进行计算。

采用紫外-可见分光光度法时，可以通过特定波长范围内光谱图、最大吸收波长（λmax）或两个特定波长处的吸光度比值而定性。用于定量时，可在特定波长处测定吸光度，使用对照品比较法或吸收系数法等进行计算。

除此之外，其他的分析方法也可用于药物的定性、定量分析，如药物官能团的特异性反应、原子吸收分光光度法（AAS）、电感耦合等离子体发射光谱（ICP）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等，如含银的医疗器械，可采用原子吸收分光光度法、电感耦合等离子体发射光谱法或电感耦合等离子体发射光谱-质谱法进行分析。

（二）药物体外释放

药物体外释放是在适宜的条件下，对药械组合医疗器械进行的药物体外释放速率及释放量的试验。其目的是考察药械组合医疗器械中药物在体外的释放情况及其规律，对生产工艺和产品质量进行控制，同时也可为动物试验和临床评价提供参考。

合理的药物体外释放行为是药械组合医疗器械质量控制的重要指标，对于保证产品临床使用的安全性和有效性具有重要意义。体外释放试验宜论证与体内释放试验的关联性，考虑产品临床使用情况，也可根据试验需求，进行加速释放试验。

一般情况下，药物体外释放试验通过测定药械组合医疗器械在各时间点药物的释放率，来表征药物的体外释放行为。释放率可通过释放到介质中药物的含量和/或释放试验后产品上剩余药物含量计算而得。

在药物体外释放试验中，应至少考虑以下因素：

1.试验样品

选择终产品进行试验，宜尽可能选取所有含药部位，如截取含药组件的部分进行浸提应论述其合理性。可适当增加测试样品数量以降低样品差异性引起的数据偏差。

2.释放温度

根据产品的预期使用部位，参考各国药典中相应内容，选择合适的温度。如无特殊要求，通常选择37℃±1℃模拟人体正常体温，32℃±1℃模拟表皮温度。

3.释放介质

根据药械组合医疗器械预期使用部位的生理环境以及药物理化性质等因素确定释放介质，如生理盐水、磷酸盐缓冲液，或添加表面活性剂、有机溶剂、防腐剂、含相关生物酶的释放介质、血清等。

4.时间点设置

时间点的设置需充分考虑产品中药物在临床的释放情况。对于需要在体内快速释放的药物（如带药球囊扩张导管等）可设置一个时间点考察体外释放情况。对于需要缓释的器械（如带药物涂层的支架等），建议至少涵盖药物释放的初始阶段、中间阶段和最后阶段。初始阶段为药物释放的活跃期，用于考察是否存在突释效应；中间阶段用于确定释药特性；最后阶段表现药物释放的稳定期（又称平台期），用于考察药物释放是否完全，如冠状动脉药物洗脱支架一般要求至少释放80%标称药物含量时达到平台期。如果体外释放预期为非全部释放，释放时间宜考虑能覆盖药物洗脱量达到稳定的时间点。

药物体外释放试验中，药物的测定方法一般与定量方法一致，也可采用其他经验证的方法。如果药物为避光药物，应

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