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如需报告请登录。一、全面优于指血监测，连续血糖监测市场空间广阔（一）糖尿病概述：主要分为1型、2型，无法有效根治血液中的糖被称为血糖，大部分为葡萄糖。人体内各组织细胞均需要血糖来提供能量，血糖水平必须维持在一定的水平才能维持体内各器官组织的需求。糖尿病是一种以长时间高血糖为特征的代谢性疾病，临床上主要表现为多饮、多食、多尿和体重减少（即“三多一少”），严重时可危及生命。按照致病机理，糖尿病主要分为1型及2型糖尿病。1型糖尿病是一种自身免疫疾病，因分泌胰岛素的胰腺β细胞被破坏而导致的胰岛素绝对缺乏。1型糖尿病多发于儿童及青壮年，占糖尿病患者总数的4~5%，需要尽早并终身使用胰岛素来维持血糖水平。2型糖尿病是一种代谢紊乱疾病，由于机体产生胰岛素抗性，也就是体内细胞无法对胰岛素正常响应所致。2型多在35～40岁之后发病，也被称作成人发病型糖尿病，占糖尿病患者总数的90%以上。按照2型糖尿病的病情严重程度，治疗方案包括饮食运动管理、口服药物和胰岛素注射。大约有35%的2型患者属于胰岛素依赖人群，部分重症2型患者可能会发展为1型糖尿病。除以上两种常见的糖尿病类型外，还有在妊娠期间诊断的妊娠糖尿病与来自于基因缺陷、遗传、荷尔蒙失调、药物等因素的其他类型糖尿病。糖尿病目前无法有效根治，现有治疗方案是以实时血糖含量为参考，通过注射胰岛素、服用降糖类药物等手段，将血糖含量维持在目标范围内。（二）全球糖尿病患病率接近10%，美国患者数持续上升目前糖尿病已经成为继心脑血管病、恶性肿瘤之后影响人类健康的第三大疾病。受快速城市化、不健康的饮食习惯和日益久坐的生活方式影响，近年来全球肥胖问题突出，导致糖尿病发病率快速上升。根据IDF（InternationalDiabetesFederation，国际糖尿病联盟）的统计数据，年全球成年糖尿病患者达到4.63亿人，患病率高达9.3%，患者数预计将在/年达到5.78亿/7.00亿人。美国糖尿病的形势同样严峻，年全美成年糖尿病患者为万人，患病率为9.4%，高于全球平均水平。其中1型糖尿病患者比例为5%，2型糖尿病患者比例为92%，妊娠及其他类型糖尿病患者占比3%。根据IDF的预测，美国的成年糖尿病患者数将在/年达到/万人。（三）血糖监测：糖尿病综合治疗的基石血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分，其结果有助于评估糖尿病患者糖代谢紊乱的程度、制定合理的降糖方案。糖化血红蛋白（HbA1c）占总血红蛋白的比例与血糖的浓度成正比，能够反映患者近2-3个月的平均血糖水平。研究表明，糖尿病患者体内糖化血红蛋白比例的升高，即患者血糖水平的升高，会显著增大包括微量白蛋白尿、神经病变、肾病、视网膜病变在内的糖尿病并发症的发病风险。同时，通过血糖监测的结果来控制患者血糖水平，能够显著降低微血管病、心肌梗塞、脑卒中、白内障等糖尿病并发症的发病率。因此血糖监测是糖尿病综合治疗的基石。血糖监测有多种方式，包括了“点”（自我监测空腹、餐后2小时等各时点的血糖）、“线”（连续血糖监测，CGMS）以及“面”（检测糖化血红蛋白，HbA1c）、糖化白蛋白（GA）等不同的监测方法。患者对于自身血糖的监测应该同时兼顾“点、线、面”，仅通过其中的一种或两种方式，很难完整、全面地掌握自身的血糖水平。1.“点”——自我血糖监测：最普遍的监测方式，但痛点较多血糖监测最基本的形式是“点”，即患者的自我血糖监测（self-monitoringofbloodglucose，SMBG），目前最普遍方法为使用指血血糖仪进行指尖毛细血管血糖检测，可以测量某一时点的血糖值。然而，这种传统的指尖血糖仪存在较多的痛点。（1）疼痛：指尖有丰富的高度敏感的神经末梢，穿刺取血会给患者带来较大的痛楚，并且针刺处容易发生感染。另外，由于患者每日需进行多次测量，往往需要对同一区域反复穿刺，使疼痛感加重；（2）不便：糖尿病患者需要随身携带采血针、血糖仪、试纸条等全套工具，并且检测指尖血糖的步骤较为繁琐；（3）信息有限：即便患者按照美国糖尿病学会（ADA）的推荐，每日至少测量3-4次血糖值，患者仍然无法掌控每次检测间隔的血糖水平，SMBG存在较多的“监控盲”区。同时，患者也无从知晓其血糖水平的变化趋势，进而很难决定胰岛素的注射量，给有效控制血糖水平带来较大难度。另外，患者在夜间无法通过SMBG来监测自身血糖水平，而夜间正是低血糖的高发期，严重情况下可能导致患者休克甚至死亡。2.“线”——连续血糖监测：提供连续、全面的血糖信息连续血糖监测（continuousglucosemonitoring,CGM）系统包含传感器、发射器、接收器（或手机App）三大组成部分，可以提供连续、全面的血糖信息。CGM系统通过一个刺入皮下的微型电化学传感器，根据葡萄糖氧化酶催化的电化学反应形成的电信号，来检测皮下组织间液的葡萄糖浓度，通过算法将其转化为血糖读数并将数据由发射器发送到无线接收器上。该系统每5分钟测定一次血糖浓度，每天可产生个血糖读数，使得患者能够全面了解自身24小时的血糖波动情况。连续血糖监测系统测量的是组织间液中的葡萄糖浓度，其与血糖浓度存在较高的相关性。组织间液为人体细胞外液中除血浆之外的体液部分，血浆中的葡萄糖能够扩散进入到组织液中并最终进入到细胞内参与代谢。在血糖相对较平稳时，组织间液葡萄糖浓度与血糖浓度较为接近，但当血糖发生急剧变化的时候，组织间液葡萄糖与血糖浓度的平衡被打破，两者间再次平衡需要一定时间，会造成延迟现象，通常情况下，组织间液葡萄糖浓度滞后血浆葡萄糖浓度4~10min。组织间液葡萄糖浓度与血糖浓度的差异需要通过CGM系统的算法来进行校正。根据美国糖尿病协会（ADA）、美国临床内分泌医师协会（AACE）及美国内分泌学会（ACE）的共识，连续血糖监测系统主要适用于以下患者或情况：（1）1型糖尿病患者；（2）需要胰岛素强化治疗（例如每日3次以上皮下胰岛素注射治疗或胰岛素泵强化治疗）的2型糖尿病患者；（3）在SMBG的指导下使用降糖治疗的２型糖尿病患者，仍出现下列情况之一：a.无法解释的严重低血糖或反复低血糖、无症状性低血糖、夜间低血糖，b.无法解释的高血糖，特别是空腹高血糖，c.血糖波动大，d.出于对低血糖的恐惧，刻意保持高血糖状态的患者；（4）妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠。连续血糖监测系统能够帮助上述患者了解自身运动、饮食、降糖治疗等活动所导致的血糖变化情况，可以促使患者加强对糖尿病的综合管控、选择更健康的生活方式。连续血糖监测系统对患者血糖变化趋势、高/低血糖预警及对未来一段时间血糖水平的预测，能够很大程度上地避免患者因指血血糖仪提供信息不足，而导致的胰岛素注射量不准确的情况。3.“面”——糖化血红蛋白：仅反映患者平均血糖水平HbA1c测定结果能够反映患者2-3个月内的平均血糖水平，且不受空腹及胰岛素治疗的影响。然而“面”监测的局限性在于仅能反映患者的平均血糖水平，只适用于糖尿病的诊断，患者无法通过其糖化血红蛋白的水平了解到自身的血糖波动、低血糖发生等状况。也就是说，HbA1c水平的异常能够指出患者存在糖尿病的问题，要结合“点”和“线”的监测来确定问题出现在哪里，即患者的血糖波动情况，只有三者兼顾，患者才能更好地进行糖尿病管理。（四）连续血糖监测符合最新的糖尿病管理三角理念随着人们对于糖尿病认识的加深，兼顾“血糖三角”的糖尿病管理措施——即“糖尿病管理三角”理念（改善糖化血红蛋白水平、减少血糖波动、预防低血糖），已成为新兴糖尿病治疗策略，相比传统的仅预防高血糖的方式能够更好地改善糖尿病患者预后。糖尿病管理三角理念需要借助连续血糖监测系统来实现。连续血糖监测系统能够帮助糖尿病患者降低HbA1c含量。研究表明，1型糖尿病患者使用连续血糖监测系统管理血糖水平一个月后，其血液内糖化血红蛋白百分比相对使用传统的SMBG有了显著的下降。同时，糖化血红蛋白水平的下降幅度也与每周使用连续血糖监测系统的时间呈正相关。连续血糖监测系统能够显著改善糖尿病患者低血糖（70mg/dL）症状。研究表明，依据传统的SMBG方式控制血糖对患者低血糖的状况基本没有改善。连续血糖监测系统能够显著降低糖尿病患者每日的低血糖时间，对于1型、2型患者能够分别降低38%及43%的低血糖时间。连续血糖监测系统能够帮助降低糖尿病患者血糖浓度波动性。血糖长期大幅波动容易导致患者频繁发生低血糖，还会促进糖尿病微血管并发症的发生，增加心脑血管疾病的发生率及死亡率。连续血糖监测系统相对于传统SMBG能够更好低降低血糖波动性。（五）连续血糖监测系统分类连续血糖监测系统根据在使用过程中能否即时显示监测结果，可分为回顾式CGM与实时CGM。对于早期的回顾式CGM，患者佩戴结束后才能获得监测结果。回顾式CGM由于是“盲测”，患者不能随时看到结果，因此能更客观地发现患者血糖波动变化的规律，得到治疗方案真正的实际效果。自年美敦力推出GuardianRT后，这种能够实时显示血糖值、并有效进行高/低血糖警报的实时CGM产品便成为主流，这类CGM系统能够更好地协助患者进行实时血糖调节。按照血糖数据能否自动传输，连续血糖监测系统可分为连续血糖监测（CGM）与扫描式连续血糖监测（flashglucosemonitoring,FGM）系统。FGM系统以雅培辅理善瞬感为代表，需要患者使用接收器主动扫描传感器来获取血糖数据，无法提供高/低血糖报警及血糖预测的功能。FGM系统的使用可被视为需要频繁检测血糖的糖尿病患者SMBG的替代品。按照介入人体方式的不同，连续血糖监测系统可分为微创植入式、非侵入式及全植入式。（1）微创植入式，即通过微针状电化学传感器植入患者腹部或手臂皮下进行血糖监测，是目前市场的主流产品；（2）非侵入式又可分为微透式与无创式，前者利用反向离子泳或微透析等技术取得皮下组织间液的葡萄糖再进行检测，后者通过红外光谱、拉曼光谱或代谢热等技术监测相应部位毛细血管中或组织间液中的葡萄糖水平；（3）全植入式CGM产品：以Senseonics公司推出的Eversense为代表。患者需要进行一个简单的外科手术，将一个尺寸为3mm×16mm的胶囊状葡萄糖传感器完全植入皮下来检测组织液中葡萄糖浓度。由于传感器发射信号的距离很短，因此需要在植入传感器的皮肤处粘贴一个发射器，通过蓝牙技术将来自传感器的信号发送至用户手机。Eversense采用了荧光而非电化学的检测方法。传感器与组织液接触的部分不再是电极探针，而是一种对葡萄糖浓度敏感的荧光物质，通过传感器内置的小型LED光源的激发，这类高聚物在不同的葡萄糖浓度下会产生不同强度的荧光信号，传感器中集成的光敏元件能够将荧光信号转化为电信号，最终由皮肤表面的信号发射器换算为血糖读数。（六）连续血糖监测：患者基数巨大、市场空间广阔、行业龙头集中渗透率持续提升，市场格局龙头集中。根据Bloomberg的统计，年，连续血糖监测系统（CGMFGM）在1型糖尿病患者中的渗透率已经达到27%，在全部1型患者及需要胰岛素强化治疗的2型患者中的总渗透率为16%。根据德康的测算，截至年第一季度末，CGM产品在美国1型糖尿病患者中的渗透率已经达到了35%-40%，在需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者中的渗透率也达到了15%左右。年全美CGM市场，德康市占率第一为57.5%，是绝对的行业龙头。根据我们的测算，目前美国共有万糖尿病患者有必要使用连续血糖系统进行监测。（1）根据IDF发布的《糖尿病概览（第九版）》，年美国20-79岁糖尿病患者共有万人。根据ADA的统计，全美20岁以下糖尿病患者数为20万；（2）根据CDC（CentersforDiseaseControlandPrevention，美国糖尿病控制与预防中心）发布的《年国家糖尿病统计报告》，全美1型糖尿病患者占患者总数的5%，2型糖尿病患者占比为92%，妊娠糖尿病患者占比2%，其他类型糖尿病患者占比1%。2型糖尿病患者中，未确诊患者占比24%，另外每年约有万新确诊患者；（3）根据ADA的统计，32.3%的已确诊患者注射胰岛素，17.2%的患者采用胰岛素强化治疗；（4）Fokkert等人的研究表明，至少10%的妊娠糖尿病患者将会受益于CGM产品的使用；（5）对于未确诊的患者，由于部分患者仍然需要采用胰岛素强化治疗，因此我们对于人数的测算包含了这部分患者；但是由于这部分患者不会购买CGM产品，因此我们对于市场规模的测算排除掉了这部分患者。我们预计美国连续血糖监测系统的市场规模将在年达到88.8亿美元，CAGR为14.31%。我们的测算主要基于以下几个关键假设：（1）根据Bloomberg的统计，年全美CGM市场规模为20.4亿美元；（2）年，2型糖尿病患者的确诊比例为76.0%，预计预计随着医疗水平的提升，确诊率每年能够提升0.5%；（3）随着肥胖问题的加重，全美糖尿病形势将愈发严峻，确诊病人中，注射胰岛素患者的比例预计每年增加0.2%；（4）年，受德康G7推出的影响，患者月治疗费用大幅降低。更低的价格将会使年CGM产品在患者中的渗透率大幅提升，并且CGM产品用户每年使用的平均时长也会大幅上升；（5）由于不同类型患者使用的产品结构不同，对于1型糖尿病患者使用德康的产品为主，而不需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者主要以价格更加低廉的雅培辅理善瞬感为主，需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者使用的产品结构介于上述二者之间，因此1型糖尿病患者的平均月治疗费用更高，其次分别是需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者及不需要强化治疗的2型患者。二、连续血糖监测系统的发展源自对闭环式人工胰腺的追求（一）糖尿病管理方案发展史由于目前糖尿病尚无法被有效治愈，能够替代胰腺来调节血糖水平的“人工胰腺”一直都是糖尿病管理领域的研发重点。早期“CGM+胰岛素泵”模式的人工胰腺是一种“开环”系统：患者需要根据CGM的测量结果自主决定胰岛素的输注量，这给患者带来了许多不便，还可能造成输注量的不准确。如果能将胰岛素输注量的控制转换成自动反馈步骤，就构成了一个完整的闭环系统。这种系统被称为闭环式人工胰腺，被认为是现阶段糖尿病的终极解决方案。闭环式人工胰腺是一种可穿戴式的智能医疗系统，由三大部分组成（按重要性排序）：控制算法、CGM系统、胰岛素泵系统。控制算法通过接收的CGM数据，计算并实时自动调节胰岛素输注速率，进而保证替代胰腺内分泌功能的准确性。CGM系统作为闭环式人工胰腺非常重要的一环，其发展也是源自于人们对于人工胰腺的追求。平均绝对相对偏差（MARD）是衡量CGM系统准确度的指标，其数值越小代表测量结果越准确。根据Kovatchev等人发表于《DiabetesTechnolTher》的研究，CGM系统MARD≤10%时可替代指血血糖仪进行胰岛素输注量决策。因此，将德康G4MARD降低至个位数的软件算法，为人工胰腺带来了革命性的突破。（二）酶催化葡萄糖电化学传感器CGM系统包含传感器、发射器、接收器（或手机App）三大组成部分，其中传感器是CGM系统壁垒最高、最核心的部件，直接决定CGM系统测量结果的准确性。目前市售CGM系统普遍采用酶电极技术，通过监测葡萄糖氧化酶催化下的葡萄糖氧化反应产生的电信号来测量葡萄糖浓度。基于葡萄糖氧化酶的电化学传感器主要分为电位式传感器及电流式传感器两种。（1）电位式传感器：根据离子选择性膜两边电解质浓度或组成的差异产生的电位变化（信号）来测定底物浓度，所以电位型传感器的适用范围不仅取决于底物的溶解度，更重要的取决于基础电极的检测限。它的信号是基于能斯特方程，电势变化与分析物浓度是对数相关的。电位型电化学酶生物传感器因受基础电极的种类少和检出限较低的影响，其被研究和应用的范围受到了很大的限制；（2）电流式传感器：根据电极表面或修饰层发生氧化还原反应所产生的电流来测定物质的浓度，在一定条件下，测得的电流信号与被测物浓度成线性关系。安培型电化学酶生物传感器因具有灵敏度高、检出限低、线性范围宽、测定类型多、电极制作多样化和易于与其它技术相结合的特点，在研究和应用中占有绝对的优势并居于主流地位。从生物传感器的发展来看电流式技术最为适用。酶催化电化学传感器技术上最核心的问题：如何实现电子由酶的反应活性位点（辅酶FAD）到电极的高效传递。基于葡萄糖氧化酶的电化学传感器主要经历了从第一代到第三代的三个发展阶段，目前市场上的CGM产品仍然以第一代技术为主，包括德康及美敦力的产品；雅培的辅理善瞬感使用的“连线酶”技术属于第二代传感器；对于第三代传感器，全球范围内目前还没有成熟的商品化的产品上市。1.第一代酶催化传感器技术：目前的主流技术采用第一代技术的CGM电化学传感器由金属电极、选择性内膜层、酶层、传质限制层及半透外膜层组成，通过检测葡萄糖氧化酶催化下组织液内葡萄糖氧化反应生成H2O2的量来确定葡萄糖浓度。传感器工作过程中，组织间液中溶解的氧分子与葡萄糖分子透过外膜进入酶层，在葡萄糖氧化酶的催化下产生H2O2及葡萄糖酸内酯。葡萄糖氧化酶（Gox）催化的葡萄糖氧化反应可分为两步，首先Gox中的辅酶基团FAD被葡萄糖还原为还原形态FADH2，接着被氧化还原介体Medox氧化回氧化形态FAD，进而完成一个催化循环。对于第一代传感器，Medox即为氧气。对于第一代传感器，早期的测量思路是通过测量铂电极上氧气消耗的量进而求出葡萄糖的浓度，但此方法受测量环境中氧气含量的影响较大。后期的思路是通过第二个电极（铂电极），测定反应中生成的双氧水的量，进而求出葡萄糖的浓度。生成的双氧水分别向内、外扩散，向内扩散的部分到达电极表面，发生电化学反应从而产生电极电流。该方法更精确，是目前的主流方式。因为组织液环境的复杂，第一代电化学传感器在技术上需要解决以下几个重要的问题：（1）组织液中存在的干扰物质也有可能扩散至电极表面，从而产生干扰信号，影响血糖读数的准确性；（2）组织间液内氧气浓度（0.2-0.3mmol/L）远低于葡萄糖浓度（5-10mmol/L），使得氧化反应速率取决于氧气的量而非葡萄糖的量，进而造成传感器线性检测范围狭窄，即“氧匮乏”的问题；（3）H2O2氧化性较强，可能与组织液内诸如果糖、尿酸、甘露糖等还原性物质反应而影响测量结果；（4）H2O2可能扩散至酶层而破坏酶的活性。为解决上述问题，传感器在技术上要满足以下要求：（1）传质限制层能够保证进入到酶层的葡萄糖与氧气浓度约为1:1；（2）酶的总活性要远大于葡萄糖通过外膜的通量，使进入酶层的葡萄糖能够瞬时转化完毕；（3）电极反应速率必须足够快，使得电极表面的H2O2浓度等于零；（4）外膜、酶层、和内膜对干扰物的扩散要有一定阻碍作用；（5）H2O2在内膜材料中的溶解度和扩散系数要远高于其在外膜中的溶解度与扩散速度。另外，由于传感器需要植入体内，还需要满足：（1）具有优异的生物相容性，无菌无毒，能够最大程度地降低机体的异物反应。异物反应会使传感器表面被机体产生的发炎细胞、细菌及纤维蛋白原包裹，限制了葡萄糖与氧气的渗透，使传感器灵敏度下降。通常生物相容性的改善主要有两种方式，第一是被动包被，即对传感器膜材料进行化学或物理修饰，第二是主动释放，通过释放可以改善异体反应并引导创伤愈合过程的分子，以减缓异物反应的过程及程度；（2）传感器尺寸要足够小，尽量减少患者植入及佩戴过程中的不适感；（3）外膜具有足够的强度，能够保护传感器的内部结构。2.第二代酶催化传感器技术：雅培“连线酶”技术为代表，解决“氧匮乏”问题第一代传感器由于存在“氧匮乏”以及双氧水氧化性较强的问题，其灵敏度与准确性均受到一定限制。第二代传感器采用人工合成的氧化还原介体Medox替代氧气，来介导葡萄糖氧化酶的催化循环。人工合成的Medox既可以是可以分散在酶活性位点内外的分散型介体，也可以是直接固定在酶上的固定型介体。第二代传感器测量葡萄糖的量是通过测量Medred氧化过程产生的电流来实现的，因此Med把电子从葡萄糖氧化酶的活性中心转移至电极的效率，是决定第二代传感器测量准确性及精确性的决定性因素。分散型介体能够很好的满足这一要求，但会泄露至人体组织液并产生毒性，并不适用于植入人体的CGM设备，目前主要还是应用于指血血糖仪的传感器。植入人体的第二代传感器最核心的问题是：选择何种氧化还原介体，从而有效地实现电子转移。年，AdamHeller发明了一种“连线酶”（wiredenzyme）技术解决了这一问题，并在年以此技术为基础创办了斯尔森公司（TheraSense）。雅培于年收购了斯尔森，并且以“连线酶”技术为核心开发出血糖监测产品辅理善瞬感。“连线酶”技术是通过一条骨架长的、柔软的、亲水的高分子长链，中间紧密排列着共价连接的锇络合物作为电子中继节点，能够将葡萄糖氧化酶与电极表面连接起来，通过一系列Os3+/Os2+的氧化还原反应实现电子的传递。氧化还原高分子穿过酶并与其多个位点结合，形成了三维网状结构从而贴附在电极表面。通过这种方式，葡萄糖氧化酶的氧化还原活性位点在反应过程中产生的电子，就能够通过高分子传递至电极表面进而产生电流信号。“连线酶”技术解决的最关键问题是：（1）使用锇络合物替代氧气作为电子传递剂，避免了氧气参与反应决速步，从根本上解决了组织间液内“氧匮乏”的问题，在硬件层面上提升了传感器的准确度与灵敏度；（2）传感器的设计不需要再使用葡萄糖传质限制层，降低了成本。同时，第一代传感器由于进入酶层葡萄糖的量与组织间液内葡萄糖的量不同，因此算法层面需要进行校正并存在一定误差。而对于第二代传感器，进入酶层葡萄糖的量就是组织间液内的葡萄糖浓度；（3）第二代传感器无需测定双氧水的量，因此电极材料不需要如同第一代传感器一样采用铂电极，大幅降低了传感器的成本。3.第三代酶催化传感器技术：无需氧化还原介体，直接实现电子转移酶催化葡萄糖电化学传感器的最终形态是研发出一种不需要氧化还原介体的第三代传感器。大多数的生物活性酶中的氧化还原中心深埋于分子内部，因此很难在电极上实现直接的电子传递。葡萄糖氧化酶也是同样，氧化还原中心FAD/FADH2深埋于酶分子内部，与电极表面的距离过远，导致电子无法以足够快的速率转移。因此，第三代传感器需要解决的核心问题就是：实现空间上分离的电子供体与受体之间有效的电子传递。对于第三代传感器技术，早期的研究依旧使用传统电极，但并未取得较大进展，因此研发的方向逐渐转变为新型电极的研究上，并成为目前主流的方向。早期新型电极的设计思路是使用基于电荷转移复合物的导电有机盐电极（organicchargetransfer

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