内容提要：人工智能技术为医疗器械创新带来新的契机，人工智能医疗器械软件与传统医疗器械软件相比较呈现出一些新的特点。文章对美国国家食品药品监督管理局（FDA）提出的一项旨在促进人工智能医疗器械自我学习、迭代更新的变更监管框架提议进行介绍。该提议允许企业在软件全生命周期管理条件下，在注册时提交一系列规范文件，为预期变更提前制定计划。关键词：人工智能医疗器械监管要求软件变更近年来人工智能技术的不断发展为医疗器械创新带来新的契机。年FDA审批通过了世界首款人工智能医疗器械IDx-DR上市用于糖尿病视网膜病变的诊断，该产品利用人工智能技术对影像分析后给出诊断结果而无需再经过眼科医生阅片[1]。具备人工智能技术的医疗器械可以依据临床应用过程中产生的海量数据进行学习实现性能和功能上的自我提升，但美国法规规定，软件算法和功能在上市前必须锁死，除非获得新的变更审批[2]。对此，年FDA根据这类产品的生命周期特性，提出一套监管框架提议，让人工智能医疗器械变更审批能够适应产品从真实世界数据的学习和演进，同时保证产品的安全有效性[3]。1.美国联邦法规对医疗器械软件变更的要求美国CFR第21章.81（a）（3）规定，当医疗器械的改进会“严重影响产品安全有效性”或者导致“预期用途的主要变化”时，应重新提交（k）申请[4]。年，FDA发布了“已上市医疗器械何时应提交（k）申请的指导原则”（DecidingWhentoSubmita(k)foraChangetoanExistingDevice）[5]，对上述法规中的“严重”和“主要”的含义进行了解释，以避免厂商进行不同解读。年，FDA发布“已上市医疗器械软件变更何时应提交（k）申请的指导原则”（DecidingWhentoSubmita(k)foraSoftwareChangetoanExistingDevice）[6]指明，并非所有软件变更都需要进行申报，部分变更可通过质量体系（QualitySystem）进行控制，即使需要提交新的（k）申请，也应按照最小负担原则（LeastBurdensomePrinciple）提交必要资料。按照“已上市医疗器械软件变更何时应提交（k）申请的指导原则”[5]要求，以下三种情况应当提交新的（k）申请：①软件变更引入新的风险或者改变原有风险并可能导致严重伤害。②软件变更引入新的风险控制措施或者改变原有风险控制措施并可能导致严重伤害。③与预期用途有关的软件功能和性能发生显著变化。针对产品可能发生的变化，FDA给出了一些不需要申请新的（k）的情形：①如果仅为提高网络安全性而做出的变更，将网络安全更新视为提高系统安全性、保护信息以及减少服务中断的情形，FDA需要制造商针对这些更新给出必要的分析说明、确认和验证，保证这些变更不会影响机械性能和软件功能。②软件变化仅是为了符合最新获批的产品标准，且不能显著影响器械的安全性、有效性或预期用途。制造商应通过对风险和性能方面的影响分析来评估软件变更是否适用申请新的（k）。对于软件要求的缺失、不完整、模糊不清或者矛盾可能引发软件更改，可能需要继续判断是否符合前述应提交新（k）的情形。FDA在指南中明确，虽然未针对所有医疗器械发生的各种软件变更情况都给出说明，但对制造商如何做出决策和在相关文档上进行记录提供了指导。同时，对于明确显著影响医疗器械安全有效性的软件变更（如功能变化）给出了部分示例。但是，当变更代码没有改变软件功能（如代码维护或者基础性修改），这些变化如果不进行合理控制，可能会为医疗器械引入未知的变化，这些变化有可能影响软件功能。对于这类变化，应该对医疗器械产生的安全有效性造成的潜在影响进行仔细评估。FDA建议对于软件整体架构的设计和开发，以有计划的、模块化的方式进行，可显著降低对代码变化以外内容的影响。如果在不具备清晰架构的代码环境中进行开发，由于功能模块的边界无法清楚的划分，降低了代码在不同功能模块进行清晰描述的能力，这种构造的代码可能对医疗器械的安全有效性造成影响。2.人工智能医疗器械软件变更监管遇到的问题人工智能医疗器械软件最大的优势是通过持续学习真实世界海量数据来完善功能、改进性能并增强适应性。这种利用上市后真实世界数据的反馈进行学习的能力，使得人工智能医疗器械软件显著区别于其他医疗器械软件。现有软件变更监管模式在制定规则时没有考虑到，按照当前医疗器械软件变更的审查要求，多数人工智能医疗器械的变更可能都需要经过上市前的审查。这种繁复的审查将减弱人工智能技术为医疗器械带来的巨大优势。高速迭代、自我管理的特性需要一种新的全生命周期监管方法，允许这些软件不断改进，同时提供有效的安全保障措施。FDA期望通过改进监管措施，采用新的监管方法，以保障其审查产品的安全性，同时能够保证产品的有效性和质量。近年来，FDA审批通过了多款采用人工智能技术的产品，包括临床决策支持、移动健康护理，以及新型数字疗法等类别的产品。大量产品开始进入研发、临床试验和注册申报等阶段。FDA采取了一定措施支持这类产品的创新，将审查重点放在用于诊断或者治疗的高风险部分，鼓励研发人员将新技术有效地纳入其产品中。其中一个重要方法就是通过风险分析，决策判断出哪些组成部分会对产品的安全有效性造成影响。例如，对于采集检测患者心率并医院监护设备的产品，只要其传输功能对监护功能的安全性和有效性不产生不利影响，即生产厂商能够证明两种功能之间不存在相互干扰，FDA将只审查心脏监护部分的功能。3.《人工智能医疗器械软件变更监管框架提议》FDA在年提出了《人工智能医疗器械软件变更监管框架提议》（讨论稿）（ProposedRegulatoryFrameworkforModificationstoArtificialIntelligence/MachineLearning(AI/ML)-BasedSoftwareasaMedicalDevice(SaMD)）[3]，目的是根据人工智能技术特点改进人工智能医疗器械软件变更监管模式，在安全有效的前提下，定制出一套有利于该类软件产品发挥特长并增加临床获益的监管方式。新监管框架建议基于以下原则制定：①国际医疗器械监管论坛（IMDRF）风险分类原则。②FDA风险受益框架。③《已上市医疗器械软件变更何时应提交（k）申请的指导原则》[5]中的风险管理原则。④数字医疗软件预认证程序（DigitalHealthSoftwarePrecertification(Pre-Cert)Program）中基于生产组织的全生命周期监管[7]。在上述原则的基础上，FDA将人工智能医疗器械软件变更分为性能变更、输入变更以及预期用途变更三个类别。FDA认为人工智能医疗器械软件应使用全生命周期管理（TotalProductLifecycleRegulatory，TPLC）方法来评估企业的质控能力和组织管理能力，以确保软件从上市前到上市后的质量都能够得到保障[3]。TPLC方法的目的是让人工智能算法的性能得以持续改进，该方法的主要内容包括：①企业建立覆盖产品研发、生产和维护的全生命周期的深度学习质控体系（QualitySystemsandGoodMachineLearningPractices，GMLP）。基于人工智能医疗器械软件安全有效依赖于深度学习功能、用户面临的风险以及预期用途等因素，GMLP要求

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